Medicina ambientale clinica e stress ossidativo 

(dr. A. M. Pasciutto)

C’è una stretta relazione tra i fattori ambientali e le patologie, in particolare quelle croniche. Negli ultimi 40 anni si è avuto un forte incremento dell’immissione in atmosfera e nell’ambiente di sostanze chimiche tossiche (insetticidi, pesticidi, inquinanti): gli specialisti di Medicina Ambientale Clinica, consapevoli dell’importanza del ruolo dei fattori ambientali sulla patogenesi, ne studiano le correlazioni e cercano di dimostrarle con idonei test di laboratorio.Mentre la patologie acute sono affrontate ormai con buon grado di successo dalla medicina, le croniche sono in costante aumento con grandi ricadute economiche sul mercato del farmaco. Tumori, sensibilità chimica multipla, patologie da “edificio malato”, allergie e fatica cronica sono esempi di malattie croniche multifattoriali legate a fattori ambientali. ASSIMAS (ASSociazione Italiana Medicina Ambiente e Salute) porta in Italia ciò che all’estero esiste da molto tempo (Figure 2-4): informazione, formazione ed azione volte a “tradurre” nella pratica medica quotidiana la grande mole di dati scientifici che dimostrano come molte patologie croniche siano riconducibili al carico ambientale (insetticidi, erbicidi, metalli pesanti, ftalati, elettrosmog, OGM, nanoparticelle, etc.). Tradurre nella pratica significa applicare: a differenza di altre attività umane, in medicina non sempre le nuove scoperte sono direttamente applicate alla pratica, nonostante l’evidenza.Quale medico decide ad esempio di ricercare nelle urine la presenza di metalli pesanti come arsenico e piombo in un caso di ipertensione? Eppure c’è evidenza nella letteratura scientifica di fenomeni ipertensivi causati proprio da intossicazioni di questi metalli.Diagnosi e terapia sono le due azioni essenziali della pratica medica: per perseguire terapie sempre più eziologiche e sempre meno sintomatologiche è indispensabile che la diagnosi sia estremamente dettagliata e non lasci perdere neanche il minimo indizio.Perchè dunque è nata ASSIMAS? Perchè “non si può più continuare a fare finta di niente!”(Figura 5). Si prenda ad esempio un paziente affetto da cefalea (che è un sintomo, non una diagnosi!): il medico deve sapere che il 10-12% delle cefalee sono ascrivibili ad un deficit di diammino-ossidasi (DAO), l’enzima che fisiologicamente metabolizza l’istamina. Si parla di “intolleranza all’istamina”.Poichè vale sempre la regola che si può vedere solo ciò che si conosce (Figura 6), sono indispensabili programmi di informazione e formazione che rendano i medici più consapevoli del ruolo dell’ambiente.L’ambiente gioca un ruolo importante anche sullo stress ossidativo, cioè nella partita che si gioca tra i radicali liberi dell’ossigeno (ROS) e le sostanze antiossidanti (Figure 7-34).

Senza le ingiurie provenienti dall’ambiente, l’organismo si sà “organizzare”: nonostante molta parte della sua fisiologia sia ancora oscura, un organismo in equilibrio è in grado di fronteggiare perfettamente l’ambiente ossidante in cui vive. Lo Stress Ossidativo compare nel momento in cui l’equilibrio si altera e la produzione di radicali supera la barriera antiossidante che fisiologicamente li fronteggia.

La principale fonte di ROS è rappresentata dai processi infiammatori (Figura 35): per sottolinearne l’importanza basti ricordare che in Germania sono sorte apposite cliniche specializzate. L’ischemia è ad esempio riconosciuta come patologia infiammatoria.

Processi d’invecchiamento, arteriosclerosi, neoplasie, disturbi del sistema immunitario, patologie geriatriche neurodegenerative, diabete mellito e sue complicazioni, patologie reumatiche, cataratta, depressione sono tutte patologie che ad una diagnosi eziologica attenta risultano legate a plurifattorialità e caratterizzate da fenomeni infiammatori.

L’ambiente con il suo carico di inquinanti è spesso causa iniziante di un processo infiammatorio che genera a sua volta stress ossidativo (Figure 36-37) ed un circolo vizioso che si autoalimenta. L’infiammazione è un importante meccanismo fisiologico di risposta volto a risolvere un insulto proveniente dall’esterno, ma se esso perdura, l’infiammazione si cronicizza.

Dimostrare l’esistenza di uno sbilancio ossidoriduttivo e di un’infiammazione (Figura 38) è dunque importante ma la sfida vera per il medico è quella di ricercare la causa che lo ha generato per debellarlo alla radice.

Uno stato di malattia può essere considerato il risultato di un rapporto tra i fattori di disturbo e la capacità di compensazione dell’organismo (Figure 39-40). Ciò che il medico deve fare è cercare ridurre il numeratore (fattore di disturbo) e di aumentare il denominatore (capacità di compensazione): per fare ciò è indispensabile andare a ricercare tutte quelle che possono essere le cause di disturbo.

Il medico di Medicina Ambientale è colui che ricerca la causa, che approfondisce la conoscenza di tutti quei fattori ambientali che possono essere causa delle malattie croniche; sa che le reazioni di ogni paziente alle sostanze “potenzialmente nocive” sono del tutto soggettive (suscettibilità, vulnerabilità), si avvale di moderne indagini di laboratorio per confermare (o escludere) le  ipotesi diagnostiche, prescrive una terapia che sia il più possibile “eziologica”. Il medico di Medicina Ambientale cerca di eliminare o almeno ridurre l’esposizione ai fattori eziologici, elimina i “carichi” presenti nell’organismo, stimola i sistemi di difesa, di reazione e di detossificazione dell’organismo; realizza una vera prevenzione primaria in quanto fornisce ai cittadini (potenziali pazienti) tutte le informazioni necessarie per evitare e/o smaltire i “carichi” nocivi da cui ci si deve difendere per salvuagardare la salute (Figure 41-42).

Lo Stress Ossidativo è una condizione patologica che si verifica quando in un organismo vivente si produce uno squilibrio fra la produzione e l’eliminazione di specie chimiche ossidanti (Figura 2).

In uno stato di Stress Ossidativo si ha una quantità abnormemente elevata di radicali liberi, i quali esercitano un’azione dannosa sulle cellule e sui tessuti del nostro organismo (Figura 3).

Le principali forme reattive dell’ossigeno (ROS) che possiedono un interesse biologico sono: ozono, anione superossido, perossido di idrogeno, radicale ossidrile, (alchil-)perossil- radicale, (alchil-)idroperossido, ossido nitrico (Figura 4).

I radicali liberi reagiscono con altre molecole fisiologiche, ad esempio lipidi o DNA, in una reazione a catena, fin quando due radicali non si  combinano a produrre una specie neutra(Figura 5).

Le reazioni a catena dei radicali danneggiano importanti molecole biologiche in vitro: pertanto i ROS sono considerati tradizionalmente come particelle ad elevata pericolosità(Figura 6).

I ROS possono causare severi danni ossidativi specialmente a carico di DNA, lipidi e proteine. Tali danni sembrano essere coinvolti in una grande varietà di patologie cronico-degenerative tra le quali, l’aterosclerosi e il cancro (Figura 7).

Numerosissime sono le attività metaboliche che portano alla produzione di ROS. La presenza di ROS è quindi un fenomeno fisiologico: è l’eccesso di questi radicali liberi che è in grado di determinare uno stato patologico (Figura 8).  Fumo, esercizio fisico intenso, diete sbilanciate, raggi solari, alcool, inquinamento sono cause di iperproduzione di radicali liberi (Figura 9).

Poiché la presenza di ROS è normale, gli organismi hanno sviluppato numerose molecole il cui compito è quello di eliminarne l’eccesso. Molte molecole possiedono attività fisiologiche antiossidanti (Figura 10).  Una specie molecolare si dice ossidante quando è in grado di cedere elettroni acquistando protoni: al contrario, una molecola si dice riducente quando ossidando se stessa cede protoni ed acquista elettroni.

I sistemi antiossidanti naturali posso essere suddivisi in enzimatici e non enzimatici.

Al primo gruppo appartengono superossido dismutasi (SOD), catalasi e glutatione perossidasi (Figura 11). Il secondo gruppo è formato da piccole molecole, suddivise in liposolubili (ad esempio -tocoferolo o vitamina E, β-carotene precursore della vitamina A, coenzima Q10) ed idrosolubili (ad esempio acido ascorbico o vitamina C, acido urico)(Figura 12).

L’acido ascorbico (Vit. C) è una molecola idrofila, esogena, che agisce come scavenger nei confronti di vari radicali (HO•, ROO• e O2• ): è in grado di rigenerare la vitamina E ed è presente a livelli plasmatici fisiologici compresi tra 4 a 15  mg/L (Figura 13).

Il glutatione o GSH è un tripeptide con proprietà antiossidanti formato da cisteina, glicina e acido glutammico: nella sua forma ossidata due molecole di glutatione formano un ponte disolfuro (Figura 14). Oltre che come antiossidante, il GSH è anche impiegato nella terapia dell’avvelenamento da metalli pesanti (mercurio, cadmio, piombo, ecc.), in quanto in grado di formare dei solfuri (coniugati) più facilmente eliminabili dall’organismo (Figura 15).

L’acido lipoico è una molecola a basso peso molecolare, lipofila, scavenger nei confronti di vari ossidanti (HO•, O2•, HClO): anch’esso agisce da chelante nei confronti dei metalli di transizione (Fe, Cu) e consente la rigenerazione delle vitamine C ed E (Figura 16).

L’-tocoferolo è una molecola lipofila, potentemente antiossidante: è uno dei principali composti che nel loro insieme vanno sotto il nome di vitamina E (Figura 17).

Il retinolo è una molecola lipofila che agisce da potente antiossidante: assieme ai composti analoghi detti retinoidi viene indicato come vitamina A (Figura 18).

Il coenzima Q10 è ubiquitario nei sistemi biologici, è simile come struttura alla Vitamina K ed alla Vitamina E: partecipa alle reazioni redox e può essere presente in tre forme, quella ossidata, semi-chinonica, e ridotta. Le catene laterali lo rendono molto lipofilo e per questo è presente nelle membrane biologiche, soprattutto quelle mitocondriali, dove svolge il ruolo di coenzima nella catena respiratoria (Figura 19).

Nel plasma è presente, per circa il 90% nella sua forma ridotta, ad un concentrazione fisiologica compresa fra 0,6 e 0,8 mg/L (Figura 20).

Nella tabella sono riportate le concentrazioni fisiologiche delle principali molecole ad azione antiossidante (Figura 21).

I lipidi sono la classe di molecole biologiche più suscettibile all’attacco dei radicali liberi dell’ossigeno. L’ossidazione avviene a carico degli acidi grassi presenti nelle membrane cellulari o nelle lipoproteine ed all’aumentare del numero dei doppi legami presenti nella molecola aumenta la loro suscettibilità all’ossidazione. La reazione di perossidazione porta alla formazione di prodotti secondari come aldeidin e chetoni riconosciuti come sostanze tossiche o cancerogene. Markers di perossidazione sono la malondialdeide (MDA) e la 4-idrossinonenale (4-HNE) (Figure 22-25).

A seguito della ossidazione dei gruppi -SH (soprattutto ad opera dei radicali NO•, HO•, ONOO-), di alcuni aminoacidi (His, Arg, Lys, Pro) e della liberazione del Fe per degradazione degli anelli porfirinici (azione della H2O2), le proteine perdono la loro struttura fisiologica e conseguentemente la funzionalità (Figura 26). Marcatore del danno ossidativo a carico delle proteine è la 3-nitrotirosina (3-NT), un prodotto di degradazione che si forma per interazione della tirosina con perossinitrito (NO3-) o con biossido di azoto (NO2) (Figure 27-28).

Nel DNA i fenomeni ossidativi riguardano le basi puriniche e pirimidiniche: sono stati individuati più di 20 derivati ossidati ma la 8-idrossi-deossiguanosina (8-OHdG) è il marcatore maggiormente significativo (Figura 29).

Non esiste una molecola in grado di caratterizzare da sola il livello di stress ossidativo: il quadro è formato dall’insieme di tutte le molecole aventi potere ossidante ed antiossidate(Figura 30).

Misurare lo stato di Stress Ossidativo di un soggetto non è dunque una procedura semplice, considerato anche che le molecole biologicamente attive mostrano differenti reattività per le molteplici specie reattive dell’ossigeno (Figura 31).

Sono stati comunque sviluppati dei test che cercano di determinare in modo complessivo la capacità antiossidante di un fluido biologico.

In agronomia, per primi si è cercato di determinare la forza antiossidate di succhi e additivi alimentari mediante il test ORAC (Oxygen Radical Absorbance Capacity): successivamente test analoghi sono stati introdotti in medicina per stimare la capacità antiossidante del plasma sanguigno e cercare di correlarla allo stato di stress ossidativo (Figura 32).

Il metodo TEAC (Trolox Equivalent Antioxidant Capacity), ad esempio, valuta il potere riducente degli antiossidanti sulla base della loro capacità di ridurre il catione radicalico colorato ABTS•+ (acido 2,2-azino-bis(3-etilbenzotiazolin-6-sulfonico). La misura viene effettuata alla lunghezza d’onda di 734 nm utilizzando un sistema cromatografico senza l’uso della colonna, in modalità flow-injection (Figura 33).

Purtroppo questi metodi di valutazione complessiva dell’equilibrio REDOX, nonostante l’utilità che possono avere in sede di screening, soffrono di carente standardizzazione ed offrono la possibilità di ottenere soltanto dati che rimangono metodo-specifici.

Dr. S. Bompadre

Patologie e danno ossidativo: causa o effetto? 

(prof. F. Marotta)

Se lo Stress Ossidativo sia epifenomeno o primum movens di patologia non è cosa facile a dirsi: certo è che, essendo possibile causa di ulteriore danno, questo fenomeno patogenetico va in ogni caso contrastato (Figura 1).

Nel corso dell’evoluzione, se la genomica non è profondamente cambiata, l’alimentazione umana ha invece subito radicali mutamenti (Figura 2) non privi di effetti epigenetici.

Basti pensare all’allungamento delle aspettative di vita: il solo “invecchiamento” del DNA è causa di alterazioni cromosomiche progressive (Figura 3). Proprio per tale ragione importanti agenzie governative statunitensi da tempo lavorano a programmi nutrizionali e ricorrono ad implementazioni nutraceutiche allo scopo di prevenire o rallentare le patologie età-correlate (Figura 4).

Oltre all’alimentazione, nel corso dell’evoluzione anche l’ambiente ha subito profondi cambiamenti con un forte incremento della presenza di inquinanti di varia natura che vengono solo in parte monitorati in quanto solo per pochi di essi la pericolosità per la salute umana è stata studiata e documentata (Figura 5). Molte sono le evidenze della loro implicazione nella patogenesi di malattie croniche la cui rilevanza è sottolineata dal fatto che più del 80% della spesa sanitaria dei paesi occidentali è attualmente destinata per contrastarle (Figura 6).

INQUINAMENTO E STRESS OSSIDATIVO:

Ripetutamente è stato riportato in letteratura che l’esposizione agli inquinanti è causa di Stress Ossidativo (Figure 7-8): alcuni Autori hanno anche dimostrato che l’etnia caucasica ne subisce i maggiori effetti a motivo di una subottimale capacità di detossificazione (Figura 9). A conferma di ciò, è stato anche dimostrato che ben il 50% della popolazione caucasica è un “acetilatore lento”, non esprime  il gene GSTM-1 e frequentemente dimostra scarsa efficacia nei meccanismi di DNA-reparing (Figura 10). La relazione tra inquinamento e Stress Ossidativo risulta essere quindi molto stretta.

Se a ciò si aggiunge la maggiore esposizione agli inquinanti ambientali rispetto ad altri, è possibile giustificare la presenza di una maggiore frequenza di alterazioni del DNA proprio nella popolazione caucasica.

Quando uno stesso evento patogenetico (noxa) determina un’alterazione dell’omeostasi cellulare, il tessuto passa ad un primo stato di attivazione su cui possono successivamente incidere tanto modificatori genetici quanto modificatori ambientali (es. inquinanti, nutrizione) in grado di generare ulteriori stati di attivazione genetica e di causare espressioni cliniche diverse (Figura 11).

Lo Stress Ossidativo è una noxa in grado di causare danno cellulare prima e sistemico poi. Fattori genetici, ambientali, alimentari, agenti infettivi, ormoni sono causa di produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS): se non opportunamente contrastati, i ROS inducono fenomeni infiammatori che auto-alimentano il processo che diviene un circolo vizioso che da alcuni Autori  definito “inflamaging” (Figure 12-18).

Numerose e fortemente contrastanti sono state le esperienze pubblicate sull’impiego di antiossidanti nella terapia: denominatore comune, quasi invariantemente, il ricorso a molecole non naturali ma di sintesi.

Solo dal 2011 si è iniziato a parlare di sostanze nutraceutiche, neologismo volto a definire composti di natura alimentare che, oltre a compensare stati carenziali sono in grado di offrire comprovati vantaggi per la salute documentati da un dossier scientifico riconosciuto ed approvato (Figura 19). Purtroppo in Europa e in Italia la distinzione tra semplice integratore alimentare e nutraceutico resta a tutt’oggi vaga.

Molti anni di studi evidence-based sono stati dedicati all’impiego nutraceutico della papaia fermentata (FPP): potente attivatore dei macrofagi, in vitro è in grado di incrementare la sintesi di NO e TNF-alfa, di esercitare azione di scavenging degli ossidrili e di chelazione del ferro con conseguente prevenzione del danno ossidativo  su DNA e proteine (Packer, 2000). Si è anche dimostrato che l’FPP promuove una protezione nei confronti del danno della mucosa gastrica etanolo-indotto e del DNA nella cirrosi epatica (Marotta, 1999). Importanti studi sono stati condotti anche nella immuno-stimolazione nei pazienti affetti da HIV (Montagnier, 1998) (Figura 20).

Numerose pubblicazioni relative a diversi stati fisiopatologici con Stress Ossidativo (Figura 21) hanno dimostrato che FPP non è un antiossidante ma agisce come un modulatore del bilancio redox. In uno studio del 2006, la somministrazione di FPP alla dose di 6 g/die in soggetti sani over 65 ha dimostrato un significativo decremento del livello di addotti DNA e del rapporto 8OHdG/dG nei soli soggetti GSTM-, un polimorfismo genico in grado di assicurare minore efficacia di risposta allo stress ossidativo rispetto ai GSTM1+ (Figura 22).

Sempre nello stesso anno è stato pubblicato un lavoro sulla suscettibilità età-correlata degli eritrociti allo Stress Ossidativo: mediante il dosaggio dei TBARS, è stato dimostrato che la somministrazione di FPP è in grado di ridurre la lipoperossidazione del globulo rosso “in toto” ma non della membrana e che la deformabilità cellulare migliora nei trattati rispetto ai placebo. Si spera che questo dato oggettivo possa essere in futuro utilizzato nella terapia della beta-talassemia (Figure 23-27).

Altri studi condotti sui globuli rossi hanno dimostrato che FPP può diminuire la lisi cellulare(Amer 2008, Figura 28), ridurre la presenza endocellualre di ROS ed aumentare quella di glutatione ridotto (Rachmilewitz 2010, Figura 29).

Le heat shock proteins 70 (HSP70) sono una classe di proteine i cui livelli plasmatici incrementano tipicamente nelle infezioni acute e nella malattia di Parkinson: valori molto elevati rappresentano pertanto un marcatore di danno cellulare.

Livelli bassi o molto bassi di HSP70 sono invece indicativi di un’inerzia cellulare alla risposta all’insulto ossidativo: a riprova di questo fatto, i livelli plasmatici fisiologici di HSP70 sono più elevati nel giovane rispetto all’anziano.

Al contrario, i livelli di IL-6 e TNF-alfa sono fisiologicamente più elevati nell’anziano. La somministrazione di FPP in soggetti anziani con polimorfismo 174GC- (pro-infiammatorio) è in grado di determinare un decremento dei livelli di IL-6 e TNF-alfa ed un incremento delle HSP70 con un complessivo ribilanciamento dell’equilibrio redox dimostrato anche con studi del rapporto glutatione e cisteina ossidata/ridotta (Figure 30-31).

Nelle epatopatie, il trattamento con FPP normalizza i livelli plasmatici di tioredoxina (Figura 32): negli epatociti stimolati in vitro con LPS il fenomeno infiammatorio indotto è attenuato in presenza di FPP (Figura 33).

Anche la qualità della vita delle persone ha importanti effetti sul bilancio redox. Uno studio del 2004 condotto sui care-givers di pazienti con patologie croniche e neurodegenerative ha dimostrato in essi la presenza di elevati livelli di stress ossidativo e di attività della telomerasi conseguenti alle difficoltà della vita da essi condotta (Figura 34). Basta talvolta un lieve stress psichico, come ad esempio una sessione di esami universitari, per determinare decrementi della barriera antiossidante (Figura 35). Effetti molto importanti sull’infertilità maschile (alterazioni del DNA e della membrana dello spermatozoo) sono determinati dagli stessi agenti in grado di indurre stress ossidativo come stile di vita, inquinanti, infezioni e patologie croniche (Figura 36).

Il trattamento dello stress occupazionale con FPP ha evidenziato effetti modulatori con evidenti diminuzioni dei livelli endogeni dei marcatori di stress: malondialdeide (MDA), metaboliti ossidati della bilirubina (BOMs), 8-OHdG (Figure 37-42). Uno studio ha dimostrato la up-regulation indotta da FPP sul gene della emossigenasi (HO) (Figura 43).

In uno studio del 2002 condotto su soggetti sani fumatori e non fumatori che valutava un marcatore di lisi eritrocitaria, l’HT50 e, conseguentemente, di integrità della funzionalità di membrana, il fattore stress psicologico è risultato sorprendentemente più dannoso dello stesso fumo di sigaretta per tutte le classi di età (Figura 44).

Più recentemente gli studi sull’effetto patogenetico dello stress ambientale ed occupazionale hanno cercato di valutare l’effetto sinergico di tre fondamentali fattori, le cosiddette “omiche”: esposomica (fattori esterni incidenti), resposomica (capacità di risposta individuale) ed epigenomica (polimorfismi individuali) (Figura 45).

Lo Stress Ossidativo è stato più volte descritto come cofattore nella patogenesi delle infezioni virali (Figure 46-47). La somministrazione di FPP ha dimostrato, ad esempio, l’incremento della concentrazione delle IgA secretorie salivari e del lisozima (Figura 48)mentre nel liquido di lavaggio delle cavità nasali ha determinato l’up-grade dell’espressione di geni ad azione detossificante (Figura 49).

La nutrizione dimostra dunque di avere effetti molto importanti sulla up- e down-regulation dell’espressione genica (Figura 50). Lo testimonia la semplice osservazione delle differenze epigenetiche riscontrabili a diverse età nei gemelli omozigoti (Figura 51). Possono dunque la nutraceutica  e la nutrizione avere effetti epigenetici (Figura 52)?

In un recente congresso a Parigi è stato riportato che una dieta ricca di frutta e verdura protratta per due mesi in soggetti diabetici ha determinato una significativa diminuzione di alcuni marcatori di lipoperossidazione senza determinare alcun incremento dei livelli basali di fattori vitaminici come beta-carotene e vitamina C (Figura 53). Per contro, un analogo studio sui fumatori non aveva in precedenza evidenziato alcun effetto sul danno ossidativo del DNA(Figura 54), nè sull’attivazione genica (Figura 55).

Dunque nutrizione e nutraceutica non sono tutto ma certamente sono importanti come è certo che lo stress ossidativo è intimamente implicato nel processo patogenetico (Figura 56).

Nel diabete, ad esempio, l’impiego di FPP permette di avere livelli di glicemia basale e post-prandiale mediamente inferiori rispetto ai non trattati (Figura 57) ed il suo effetto di modulazione è stato dimostrato in dettaglio studiando specifici marcatori (Figure 58-59).

Resta evidente che nutrizione, nutraceutica e farmaci hanno target diversi nel ciclo vitale di un individuo: mentre le prime due sono particolarmente efficaci nella fase compresa tra l’omeostasi e lo stress metabolico, i farmaci sono determinanti quando quest’ultimo evolve in sindrome metabolica e procede verso patologie maggiormente complesse (Figura 60).

Perchè nutrizione e nutraceutica non hanno però sempre dimostrato e in modo univoco la loro efficacia nel contrastare le alterazioni dell’omeostasi? Un’ipotesi è che esistano soggetti più o meno reattivi al trattamento con micronutrienti antiossidanti per effetto di varianti genetiche che determiano le proteine implicate nell’assorbimento dei micronutrienti stessi(Figura 61) così da distinguere i soggetti in low, medium e high responders e da rendere indispensabile una personalizzazione degli interventi nutraceutici (Figure 62-65).

Sistemi efficaci di monitoraggio dell’omeostasi, valutazione e monitoraggio del rischio di malattia geneticamente determinato e impiego di nutraceutici unitamente all’adozione di corretti stili di vita concorrono tra loro nell’assicurare lo stato di salute dell’organismo rallentandone l’alterazione e l’evoluzione verso la condizione patologica (Figure 66-68).